Brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom er en undergruppe av non-Hodgkins lymfom som kan oppstå rundt overflaten på teksturerte brystimplantater eller hos pasienter som tidligere har hatt teksturerte brystimplantater. Tilstanden bør mistenkes ved sent debuterende brystasymmetri og seromdannelse rundt et brystimplantat. Hvis implantatet med omliggende bindevevskapsel fjernes, er prognosen som oftest svært god. Formålet med denne kliniske oversiktsartikkelen er å gi en kortfattet oversikt over diagnostikk og behandling av brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom.
Brystimplantater har siden 1962 vært benyttet til kosmetiske prosedyrer og rekonstruksjon etter brystkreft. Første generasjons brystimplantater var dråpeformede og bestod av et silikonskall med glatt overflate fylt med silikongel (1) . Kapselkontraktur, hvor en fortykket bindevevskapsel ble dannet rundt implantatet, forekom hyppig, noe som førte til et hardt og ømt bryst (2) . Silikonskallets glatte overflate gjorde at implantatet kunne rotere, noe som ga brystet et unaturlig utseende. De første implantatene var derfor utstyrt med lapper av Dacron for å fiksere implantatet mot brystveggen. Innfestingen av lappene i implantatet var et svakt punkt som kunne føre til ruptur av det ytre skallet, og denne løsningen ble forlatt. Implantatene ble forsøkt forbedret ved å bruke silikonfyll med ulike egenskaper og andre typer fyll, som saltvann, metylcellulose eller olje (3) . Utfordringene med kapselkontraktur, rotasjon og ruptur ble forsøkt løst ved modifikasjoner av implantatenes ytre skall. På 1970-tallet ble det utviklet implantater hvor silikonskallet var dekket med grovteksturert polyuretanskum. Overflatens tekstur førte til friksjon mellom implantatet og den omliggende arrkapselen, noe som forhindret rotasjon og førte til at det ble dannet en ikke-lineær overflate av kollegenfibrene i kapselen, som reduserte forekomsten av kontrakturer. Implantater med overflatekstur på selve silikonskallet ble lansert på 1980-tallet. På 1980- og 90-tallet førte bekymringer om en mulig assosiasjon mellom lekkasje av silikonfyll og bindevevssykdommer til at det i 1992 ble vedtatt et forbud i USA mot bruk av brystimplantater med silikonfyll. Dette forbudet ble først opphevet i 2006 (4–6) .
Brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom (breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, BIA-ALCL ) er en sjelden variant av T-cellelymfom som første gang ble beskrevet i 1997. Det første kjente tilfellet var en 41 år gammel kvinne som fem år tidligere hadde fått innlagt brystimplantater med skall av teksturert silikon fylt med saltvann. Hun utviklet en sjelden undergruppe av non-Hodgkins lymfom, anaplastisk storcellet lymfom, i det ene brystet. Forfatterne konkluderte med at en årsakssammenheng mellom brystimplantatet og denne krefttypen ikke kunne påvises med sikkerhet (7) . I 2011 utga Food and Drug Administration (FDA) en rapport basert på 18 studier fra perioden 1997–2010 som inkluderte til sammen 34 tilfeller anaplastisk storcellet lymfom hos kvinner med brystimplantater. Rapporten konkluderte med at det forelå en mulig sammenheng mellom anaplastisk storcellet lymfom og brystimplantater (8) . I et samarbeid mellom FDA og American Society of Plastic Surgeons ble det i 2012 opprettet et register over pasienter diagnostisert med brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom (9) . I 2016 ble kreftformen registrert som en egen lymfomentitet av Verdens helseorganisasjon (WHO) (10) . I motsetning til brystkreft som oppstår i brystparenkymet, oppstår brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom rundt overflaten på teksturerte brystimplantater, og påvises vanligvis ved aspirasjon av væske fra seromkaviteten mellom implantatet og den omliggende fibrøse bindevevskapselen (figur 1).
Formålet med denne artikkelen er å presentere oppdatert kunnskap om etiologi, patogenese og forekomst av brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom og utredning ved mistanke om tilstanden. Artikkelen er basert på konsensusbaserte retningslinjer, litteratursøk og egen klinisk erfaring.
Etiologi og patogenese
Etiologien for brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom er ikke avklart. Kronisk inflammasjon, tekstur på implantatets ytterskall, biofilm og genetiske faktorer har vært foreslått som medvirkende årsaker (11) . Type fyll i implantatet synes ikke å være av betydning. Ifølge ISO-klassifikasjonen av brystimplantaters egenskaper, defineres implantatenes overflate som glatt ved gjennomsnittlig overflatetekstur mindre enn 10 µm, mikroteksturert fra 10 til 50 µm og makroteksturert over 50 µm (12) .
I en studie fra 2015 med gjennomgang av 173 tilfeller brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom, hadde alle pasienter hvor informasjon om type implantat var tilgjengelig, hatt implantater med makroteksturert overflate. Forfatterne konkluderte med at årsaken var en multifaktoriell kronisk inflammasjon assosiert med teksturerte implantater (13) . Forskjellige prosesser benyttes for å lage tekstur med ulik grovhet i implantatets silikonskall, og det har vært diskutert om selve teksturen eller måten teksturen blir tilvirket på er årsaken til assosiasjonen mellom teksturerte implantater og brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom (13) .
En studie fra 2017 hevdet at bakteriell kontaminasjon og biofilm som følge av suboptimal kirurgisk teknikk, og ikke implantatets overflate, var årsak til denne tilstanden (14, 15) . Denne studien er imidlertid kritisert for dårlig vitenskapelig kvalitet og for at forfatterne hadde økonomiske bindinger til en produsent av implantater med makroteksturert overflate (16) . Biofilmhypotesen har de senere år kommet i bakgrunnen, og en årsakssammenheng mellom makroteksturerte implantater og brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom ansees som etablert (17) .
I en registerbasert studie fra Australia med 104 tilfeller diagnostisert i perioden 2015–19 ble det funnet høyere forekomst hos kvinner med grovteksturerte implantater sammenlignet med mikroteksturerte implantater (18) . Det er ikke påvist tilfeller av anaplastisk storcellet lymfom for implantater med glatt overflate (19) . Etter anmodning fra de amerikanske legemiddelmyndighetene ble makroteksturerte implantater trukket fra markedet i 2019 (20) .
Det har vært diskutert om kvinner med genetisk disposisjon for brystkreft har økt risiko for brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom (21, 22) . Dette er av spesiell betydning for kvinner med mutasjon i BRCA1 – og BRCA2 -genene som har økt risiko for brystkreft, og derfor tilbys risikoreduserende bilateral mastektomi. Denne gruppen kvinner vil vanligvis tilbys rekonstruksjon med implantat (23) . I en studie fra Nederland fra 2020 av 49 kvinner med brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom, ble det funnet økt prevalens av BRCA1 – og BRCA2 -mutasjoner (21) . Det er uklart om genetiske markører har prognostisk verdi, og genetisk testing er ikke anbefalt utenfor studier (19) .
Forekomst
Det er vanskelig å fastslå insidensen av brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom fordi det ikke foreligger pålitelige tall for antall pasienter med implantater eller antall solgte implantater. I tidligere studier ble forekomsten av brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom anslått til mellom 1: 500 000 og 1: 3 000 000 (13) . I en studie fra 2021 av forekomsten i 48 europeiske land med 43 bekreftede tilfeller brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom, varierte antall rapporterte tilfeller per 1 000 000 innbyggere fra 4,12 i Nederland til 0,05 i Tyrkia (24) . I nyere, mindre populasjonsbaserte studier er forekomsten estimert til 1: 300 (25–27) . De amerikanske legemiddelmyndighetene hadde i juni 2023 registrert 1 246 bekreftede tilfeller og 63 dødsfall av denne tilstanden i verden (28) . I Norge er det registrert 14 kvinner diagnostisert med brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom i nasjonalt kvalitetsregister for lymfoide maligniteter i perioden 2010–23 (29) .
Diagnostikk
Brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom diagnostiseres ved funn av anaplastiske celler ved cytologisk undersøkelse av seromvæske eller histologisk undersøkelse av preparat etter kapsulektomi. Ved immunhistokjemi er de maligne cellene positive for markøren CD30 og negative for markøren ALK-1 (anaplastisk lymfomkinase) (30) . Tilstanden er assosiert med både silikon- og saltvannsimplantater, og bør mistenkes hos kvinner med teksturerte implantater ved spontan hevelse i brystet eller en knute i relasjon til brystet som oppstår ett år eller mer etter implantasjon (ramme 1) (31) . Median tid fra implantasjon til diagnose er ni år (9) . Vår erfaring fra Radiumhospitalet er at flere kvinner forteller om rask størrelsesendring av brystet, ofte i løpet av et døgn.
Ramme 1 Symptomer på brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom ().
Hevelse av et bryst mer enn ett år etter implantasjon av teksturert brystimplantat
Nylig oppstått brystasymmetri
Palpabel tumor i eller ved brystet
Smerter
Rødme i hud
Retningslinjer for diagnostikk og behandling av brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom er basert på multidisiplinær konsensus. National Comprehensive Cancer Network utviklet i 2016 konsensusbaserte retningslinjer for diagnostikk og behandling som er tatt inn i veilederen for T-cellelymfomer. Figur 2 viser foreslått utredning ved klinisk mistanke om denne tilstanden basert på siste utgave av disse retningslinjene (31) . Ved klinisk mistanke om brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom bør pasienten henvises til et brystdiagnostisk senter for ultralydundersøkelse av bryst og aksiller med spørsmål om periprostetisk væske, tumor i brystet eller forstørrede regionale lymfeknuter. Det må angis på henvisningen at det er mistanke om brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom. Ved funn av væske rundt implantatet bør minst 50 ml væske aspireres for diagnostikk med cytologi og preparering av celleblokk. Periprostetisk væske bør sendes til diagnostisk undersøkelse ved første gangs aspirasjon fordi residiverende serom kan gi en uttynningseffekt som kan gi en falsk negativ cytologisk undersøkelse. Ved funn av tumor tas biopsi (31) .
Ved påvist brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom skal det gjøres preoperativ stadieinndeling med PET-CT, og pasienten henvises til et multidisiplinært team som har erfaring med tilstanden. Teamet bør bestå av plastikkirurg, onkolog og patolog. Ved uklare funn bør regranskning av celleblokk fra aspirat vurderes ved patologisk avdeling som har erfaring med tilstanden. Ved negativ cytologi, men klinisk eller radiologisk mistanke om brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom, bør pasienten henvises til et senter som har erfaring med tilstanden. Forfatterne har erfaring med at brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom kan foreligge i operasjonspreparat etter fjerning av kapsel på klinisk mistanke om tilstanden, selv om preoperativ analyse av periprostetisk væske kun viste atypiske celler uten sikker diagnose.
Behandling og oppfølging
Definitiv behandling er i de fleste tilfeller total intakt kapsulektomi, hvor kapsel med implantat fjernes i ett preparat. Det store flertall av pasienter diagnostiseres i tidlig stadium med sykdom avgrenset til periprostetisk væske eller infiltrasjon i kapsel uten gjennomvekst og uten radiologiske holdepunkter for affeksjon av lokoregionale lymfeknuter. Disse pasientene har svært god prognose (32, 33) . Tilstanden opptrer bilateralt hos 5 % av pasientene, og profylaktisk fjerning av implantat og kapsel på kontralateral side er anbefalt (34) . Profylaktisk fjerning av makroteksturert implantat hos asymptomatiske kvinner er ikke anbefalt (19) . Direkte eller forsinket rekonstruksjon med glatt implantat eller autolog rekonstruksjon kan vurderes (31) .
En tilpasning basert på TNM-systemet er anbefalt for stadieinndeling (34) . Etter komplett eksisjon følges pasienten med kliniske kontroller hver tredje til sjette måned i to år (31) . Ved inkomplett eksisjon eller partiell kapsulektomi bør adjuvant behandling diskuteres i multidisiplinært team. Ved gjennomvekst av kapsel, metastase til regionale lymfeknuter eller systemisk lymfomaffeksjon anbefales kurativt rettet kjemoterapi (31) .
Lars Frich er medisinsk redaktør i Tidsskriftet. Han har ikke deltatt i den redaksjonelle behandlingen av artikkelen.
Artikkelen er fagfellevurdert.
av 
